Nën mikroskop: API shumë të fuqishme dhe ngarkesa toksike

Dr William Sanders diskuton trendet në zhvillimin dhe prodhimin e përbërësve aktivë farmaceutikë shumë të fuqishëm (HPAPIs) dhe ngarkesave toksike për konjugat e ilaçeve të antitrupave (ADC).

Si kanë ndikuar ndryshimet e fundit në industrinë farmaceutike në organizatat e prodhimit të kontratave (CMO), posaçërisht në lidhje me HPAPI?

Në 15 vitet e fundit, ka pasur një ndryshim të rëndësishëm për t'u përqëndruar në terapitë anti-kancer. Si rezultat, përqindja e HPAPI-ve dhe ADC-ve në tubacionet përkatëse të shumicës së kompanive farmaceutike është rritur në mënyrë dramatike. Kjo rritje në tubacionin klinik të HPAPI-ve dhe ADC-ve ka ndryshuar kërkesat për partnerët e prodhimit të kontratave dhe ka rritur nevojën për aftësi të larta të potencialit të trajtimit. Rezultati është një mungesë globale e kapacitetit të prodhimit, kohë më të gjata drejtimi të fillimit të projektit dhe vonesa më të gjata në përparimin e kandidatëve për ilaçe përmes tubacionit klinik.

Një kuptim në të gjithë industrinë e toksikologjisë së materialeve shumë të fuqishme është rritur në mënyrë eksponenciale ndërsa tubacioni klinik është zgjeruar. Blerja dhe analizimi i një spektri më të gjerë të të dhënave toksikologjike ka çuar në caktimin më të rreptë të kufijve të ekspozimit dhe zbatimin e praktikave më të rrepta të higjienës industriale të krijuara për të rritur sigurinë e punëtorëve. Kombinimi i një numri më të madh të HPAPI-ve, një kuptim më i plotë i toksicitetit dhe kapacitetit të kufizuar për të trajtuar përbërje shumë të fuqishme në industrinë e CMO po thekson kufijtë e CMO-ve në përmbushjen e pritjeve të furnizimit të klientëve të tyre të farmacisë.

Si ndryshon filozofia e zhvillimit të procesit si rezultat?

Kimi i procesit në vetvete nuk ndryshon për shkak të fuqisë së përbërjeve nën hetim. Optimizimi i reagimit, vlerësimi i parametrave kritik të procesit dhe studimet e qëndrueshmërisë së procesit janë të rëndësishme pavarësisht nga fuqia e përbërë. Në shumicën e rasteve, HPAPI-t dhe ADC-të tregtare kërkojnë sasi relativisht të vogla të API në pikun e kërkesës. Ky realitet hap një larmi teknikash përpunimi që zakonisht konsiderohen të papajtueshme (p.sh., pastrimi kromatografik i kolonës) me prodhimin komercial të API-ve më tradicionale, më pak të fuqishme. Ndërsa kërkesat e zhvillimit kimik të HPAPI-ve mund të jenë të ngjashme ose edhe më pak kufizuese sesa API-të tradicionale, një kuptim intim i teknikave të prodhimit me sistem të mbyllur dhe teknologjive të përmbajtjes është thelbësor për prodhimin e HPAPI-ve. Projektimi i objektit, teknologjitë e izolimit dhe praktikat e përgjithshme të prodhimit mund të jenë më kufizuese në lidhje me procedurat e trajtimit krahasuar me ato të përdorura në prodhimin tipik të API. Shqyrtimi i kujdesshëm i rrjedhës së materialit dhe pajisjeve duhet të jetë pjesë integrale e fazës së zhvillimit dhe të përfshihet në planin e prodhimit. Për më tepër, vlerësimi i vazhdueshëm i teknologjive dhe teknikave të reja të përmbajtjes gjatë fazës së zhvillimit është thelbësor për suksesin.

Cilat teknologji kryesore janë të rëndësishme për prodhimin e HPAPI?

Projektimi i izolatorëve, dizenjimi laboratorik dhe praktikat e përmbajtjes janë kritike për prodhimin e sigurt të HPAPI-ve. Në fund të shekullit të 20-të, aftësitë e përmbajtjes ishin shumë të kufizuara në industrinë e CMO dhe praktikat e zakonshme të përdorura në atë kohë janë përmirësuar për të përmbajtur përbërje të bazuara në vlerësimet evolucionare toksikologjike. Evolucioni i teknologjisë dhe njohurive teknike ka përmirësuar në mënyrë dramatike sigurinë e punëtorëve, por kjo vjen me një rritje përkatëse në koston e projektimit, ndërtimit dhe funksionimit të objektit. Në fillim të viteve 2000, vetëm një pjesë e vogël e Merck © 's SAFC® portofoli përbëhej nga HPAPI ose ngarkesa toksike. Sot, një pjesë e konsiderueshme e Merck © 's SAFC® portofoli kërkon kontrollin e HPAPI. Kjo prirje është gjerësisht e zbatueshme për industrinë, duke rezultuar në investime të konsiderueshme në azhurnimet e pajisjeve të nevojshme për prodhuesit e kontratave që kërkojnë të konkurrojnë në hapësirën HPAPI. Ndërsa përshtatja e teknikave tradicionale të përpunimit për të maksimizuar përmbajtjen është një fokus kryesor në prodhimin HPAPI, teknologjitë e reja të tilla si prodhimi i vazhdueshëm i rrjedhës (CFM) janë shumë premtuese, ku sistemet e mbyllura mund të përdoren për të përmirësuar praktikat tradicionale të kontrollit. CFM është shumë tërheqëse për prodhimin HPAPI dhe jep premtime të jashtëzakonshme për të
grupe me përvojë të zhvillimit të procesit kimik dhe inxhinierisë për të hartuar procese të ardhshme që janë më të sigurta dhe më efikase.

Cilat janë implikimet e tjera të toksiciteteve më të mëdha dhe përqendrimi i shtuar në praktikat e higjienës industriale janë të rëndësishme të njihen?

Implikimi më domethënës është se operacionet e njësisë HPAPI zgjasin më shumë. Shumë operacione të sistemit të mbyllur janë kufizuese dhe rrisin kohën e nevojshme në krahasim me operacionet e njësisë historike. Në fund të fundit, kjo mund të çojë në procese më të shtrenjta prodhimi. Pavarësisht, siguria e punëtorëve gjithmonë kërkon konsideratë të shtuar dhe justifikim të kostove. Klientët e Farmacisë duhet të jenë të vetëdijshëm për mundësinë e periudhave më të gjata të plumbit për substancat medicinale HPAPI dhe ngarkesat e ADC. Në fund, premtimi i këtyre terapive të reja, efikasiteti i shtuar, siguria dhe rezultatet më të mira të pacientit tejkalon çdo shpenzim shtesë që rrjedh nga sigurimi i sigurisë së atyre që janë të ngarkuar me prodhimin e ilaçeve më premtues të së ardhmes.

Dr William Sanders

Will është Drejtori i Zhvillimit të Procesit në Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® objektit dhe ka qenë i përfshirë drejtpërdrejt në zhvillimin e një shumëllojshmëri të HPAPI-ve të molekulës së vogël tregtare dhe ngarkesave toksike për ADC-të. Ai është një kimist organik sintetik nga trajnimi dhe mban një doktoraturë nga Universiteti i Wisconsin. Ai ka përvojë mbi 20 vjet si në kiminë medicinale ashtu edhe në atë të procesit, me 14 vitet e kaluara në MilliporeSigma në Madison, WI dhe Gillingham, MB. Interesat e tij aktuale përfshijnë zbatimin e një platforme zhvillimi të automatizuar, PAT dhe zgjidhje gjithëpërfshirëse të menaxhimit të të dhënave në zhvillimin e procesit.